相比于研發(fā)周期長(zhǎng)、技術(shù)含量高的專(zhuān)利藥而言，仿制藥的成本和風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小，投入回報(bào)更為快速。我國(guó)仍然是仿制藥大國(guó)，大家在熙熙攘攘談?wù)撔滤巹?chuàng)制時(shí)，對(duì)仿制藥有一種莫名的 “歧視感”，認(rèn)為仿制藥談不上研發(fā)。殊不知，很多跨國(guó)制藥企業(yè)都在積極布局仿制藥領(lǐng)域。仿制藥并不等同于 “山寨”，高質(zhì)量的仿制藥、搶仿藥、首仿藥等對(duì)醫(yī)藥企業(yè)發(fā)展意義重大。以色列梯瓦制藥的成功告訴我們，做仿制藥也可以做大做強(qiáng)。

梯瓦制藥工業(yè)有限公司 （TEVA Pharmaceutical Industries Limited,TEVA）是全球著名的跨國(guó)制藥企業(yè)，致力于非專(zhuān)利藥品、專(zhuān)利品牌藥品的研究開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和推廣，是全球排名前20位的制藥公司，也是世界上最大的非專(zhuān)利藥制藥公司。

總結(jié)TEVA公司的仿制藥研發(fā)策略，可分為四種研發(fā)方向：“高價(jià)值仿制藥”“首仿藥”“新治療實(shí)體（NTE，New Therapeutic Entity）”“合作創(chuàng)新”。如圖3-6所示。

一、高價(jià)值仿制藥策略

高價(jià)值仿制藥是指安全有效性和質(zhì)量可控性良好、臨床應(yīng)用價(jià)值大、收益性高、可獲得性好，或優(yōu)于其他同類(lèi)的仿制藥。高價(jià)值仿制藥對(duì)于制藥企業(yè)乃至整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)都有著重要

的意義。

首先，高價(jià)值仿制藥具有較高的安全有效性和質(zhì)量可控性，高價(jià)值仿制藥的研發(fā)過(guò)程，對(duì)提高企業(yè)研發(fā)能力，推動(dòng)企業(yè)產(chǎn)品升級(jí)有積極的影響。

其次，高價(jià)值仿制藥具有較高的經(jīng)濟(jì)性，高價(jià)值仿制藥可以與同類(lèi)創(chuàng)新藥展開(kāi)競(jìng)爭(zhēng)，利用成本和價(jià)格上的優(yōu)勢(shì)為企業(yè)帶來(lái)豐厚的收益。

最后，高價(jià)值仿制藥還具有較高的臨床需求性和社會(huì)性，對(duì)于滿足臨床急需藥品和提高藥品可及性具有重要意義，有利于提升企業(yè)社會(huì)形象。

TEVA公司自成立之初，就以開(kāi)發(fā)高價(jià)值仿制藥為企業(yè)目標(biāo)，致力于開(kāi)發(fā)具有競(jìng)爭(zhēng)力和高度差異化的仿制藥產(chǎn)品，并遵循最高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和最具競(jìng)爭(zhēng)力價(jià)格的原則開(kāi)發(fā)高價(jià)值仿制藥，以滿足臨床需求，提高藥品可及性。TEVA公司認(rèn)為，高價(jià)值仿制藥是指在安全有效性和用藥依從性、技術(shù)復(fù)雜性、可支付 性方面優(yōu)于一般仿制藥的藥品。

【典型案例——TEVA公司高價(jià)值仿制藥Budesonide】

2004年12月30日，TEVA美國(guó)分公司向FDA提交了吸入用布地奈德混懸液 （Budesonide Inhalation Suspension）的簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)，歷時(shí)3年11個(gè)月，得到了FDA的上市批準(zhǔn)。TEVA公司仿制藥Budesonide所仿原研藥為英國(guó)阿斯利康公司研制的吸入用布地奈德混懸液，商品名為普米克令舒 （Pulmicort Respules）。阿斯利康公司的普米克令舒因具有較為復(fù)雜的給藥途徑，且為藥械組合產(chǎn)品，故其仿制技術(shù)難度較大。同時(shí)市場(chǎng)中只有普米克令舒一種專(zhuān)利壟斷藥，該藥2007年為阿斯利康公司帶來(lái)了14.5億美元的銷(xiāo)售額，臨床需求較大，仿制價(jià)值較高。TEVA公司有著完善的高價(jià)值仿制藥研發(fā)措施，為產(chǎn)品研發(fā)提供了可能。這些研發(fā)措施條件包括復(fù)雜原料藥的可獲得性分析、復(fù)雜原料藥的仿制、藥用器械仿制、復(fù)雜劑型仿制、復(fù)雜專(zhuān)利挑戰(zhàn)等。由于普米克令舒的仿制難度較大，目前在美國(guó)上市的布地奈德仿制藥也僅有4個(gè)，其他3個(gè)仿制藥商分別為WATSONLABS、MYLAN和SANDOZ 。憑借質(zhì)量和價(jià)格優(yōu)勢(shì)，TEVA公司的布地奈德在2012年全美處方藥銷(xiāo)售額TOP200排名中達(dá)到第65位，銷(xiāo)售額超過(guò)了其余3個(gè)仿制藥商的總和。

二、首仿藥策略

在很多人的觀念里，高額的研發(fā)投入專(zhuān)屬于創(chuàng)新藥，事實(shí)并非如此。仿制也需要研發(fā)投入，尤其在首仿藥領(lǐng)域，強(qiáng)大的研發(fā)實(shí)力是其贏得首仿藥的關(guān)鍵。當(dāng)然，這種成本的付出及風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)于原研企業(yè)會(huì)少一些。2016年，TEVA公司的研發(fā)投入為15.25億美元，位列全球制藥企業(yè)研發(fā)投入第13位。相比于研發(fā)投入第一的輝瑞制藥 （76.78億美元）而言，仍有較大差距。但在全球整個(gè)仿制藥行業(yè)來(lái)說(shuō)，TEVA已為翹楚。同為全球大型仿制藥企業(yè)的印度太陽(yáng)制藥，其研發(fā)投入僅僅不到3億美元而已。

拿到專(zhuān)利藥的首仿權(quán)可以抵消創(chuàng)新藥市場(chǎng)獨(dú)占，實(shí)際上就具有了除原研企業(yè)外的第一占領(lǐng)市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)。在與其他仿制藥公司的競(jìng)爭(zhēng)攻堅(jiān)戰(zhàn)中，TEVA公司可謂 “一夫當(dāng)關(guān)萬(wàn)夫莫開(kāi)”。仿制藥企業(yè)可以擇優(yōu)制定首仿藥策略，充分規(guī)劃和調(diào)查創(chuàng)新藥的市場(chǎng)規(guī)模和競(jìng)爭(zhēng)勢(shì)態(tài)，做出首仿藥上市的可行性分析。以美國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)為例，一旦首仿藥批準(zhǔn)上市，仿制藥商可以按創(chuàng)新藥價(jià)格的50%~80%進(jìn)行銷(xiāo)售，并享受180天的市場(chǎng)獨(dú)占。TEVA公司對(duì)于首仿藥的豐厚商業(yè)利益更是樂(lè)此不疲，每年都向FDA提交首仿藥的上市申請(qǐng)。

首仿藥的技術(shù)難度和投資力度都明顯強(qiáng)于普通的仿制藥的生產(chǎn)，美國(guó)為保護(hù)首仿藥企業(yè)的利益，鼓勵(lì)仿制藥的盡快上市，在1984年頒布 《藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和專(zhuān)利期恢復(fù)法案》的第IV階段專(zhuān)利申明規(guī)定：“專(zhuān)利無(wú)效或者批準(zhǔn)正在申請(qǐng)的藥物不會(huì)侵犯專(zhuān)利”的情況下，第一個(gè)仿制申請(qǐng)者將擁有180天的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)。這項(xiàng)規(guī)定激勵(lì)了仿制藥向創(chuàng)新藥發(fā)起挑戰(zhàn)，從而加速了仿制藥的上市。

【典型案例——TEVA公司首仿藥Capecitabine】

羅氏公司研制的希羅達(dá) （Xeloda），通用名為卡培他濱（Capecitabine）,于1998年4月 30日通過(guò)FDA批準(zhǔn)上市，藥品專(zhuān)利期于2013年12月14日到期，2012年希羅達(dá)為羅氏創(chuàng)造了16億美元的銷(xiāo)售額。TEVA公司作為第一家仿制藥申請(qǐng)商，向FDA遞交了ANDA和第IV階段專(zhuān)利申明，申請(qǐng)卡培他濱的仿制藥生產(chǎn)許可。2013年9月16日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了TEVA公司的首仿藥上市申請(qǐng)。

羅氏公司研發(fā)的希羅達(dá)的核心專(zhuān)利到期時(shí)間是2013年12月14日，數(shù)據(jù)獨(dú)占到期時(shí)間為2016年12月10日。可以看出，數(shù)據(jù)保護(hù)范圍超過(guò)了專(zhuān)利保護(hù)期，對(duì)仿制藥的上市產(chǎn)生了極大的抑制作用，導(dǎo)致希羅達(dá)的價(jià)格居高不下，影響藥品的可及性。TEVA公司于2009年 6月26日向FDA遞交了希羅達(dá)的仿制申請(qǐng)和關(guān)于希羅達(dá)的949專(zhuān)利無(wú)效的第IV階段的專(zhuān)利申明。最終羅氏公司撤銷(xiāo)了TEVA公司的專(zhuān)利侵權(quán)訴訟，TEVA在希羅達(dá)的數(shù)據(jù)保護(hù)獨(dú)占期前成為的第一個(gè)仿制藥商，成功地抵消了希羅達(dá)在數(shù)據(jù)保護(hù)下的仿制抑制效應(yīng)。同時(shí)TEVA的首仿藥卡培他濱獲得了180天的數(shù)據(jù)保護(hù)市場(chǎng)獨(dú)占期，與希羅達(dá)共享治療直腸癌的醫(yī)藥市場(chǎng)。

三、模仿創(chuàng)新策略

開(kāi)發(fā)一個(gè)新化學(xué)實(shí)體 （New Chemical Entity,NCE）的藥物是一項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)高、歷時(shí)長(zhǎng)、投入大的工程，一個(gè)創(chuàng)新藥物的研發(fā)到上市需要10~15年，研發(fā)成本10~20億美金，用于證明藥品安全性、有效性的試驗(yàn)數(shù)據(jù)就占到所有研發(fā)費(fèi)用的60%~70%。20世紀(jì)末，全球創(chuàng)新藥物的研發(fā)進(jìn)入了瓶頸階段，完全創(chuàng)新的藥物越來(lái)越少。為了保障公眾的健康福利，F(xiàn)DA于1999年頒布了 《Guidancefor Industry-Applications Coveredby Section 505 (b) (2)》，以鼓勵(lì)已有創(chuàng)新藥品進(jìn)行二次研究，獲得質(zhì)優(yōu)價(jià)廉的新藥。身為全球第二大仿制藥企業(yè)的 ＴＥＶＡ公司相當(dāng)青睞研發(fā) “模仿創(chuàng)新”的藥物。

新治療實(shí)體 （New Therapeutic Entity,NTE）：選擇已上市的新藥(數(shù)據(jù)保護(hù)期限已過(guò)）作為參比藥物（Reference Listed Drug,RLD），對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，通過(guò)二次創(chuàng)新獲得新藥產(chǎn)品，即新治療實(shí)體。TEVA公司制定模仿創(chuàng)新策略，對(duì)已上市的新藥進(jìn)行二次創(chuàng)新，研發(fā)新治療實(shí)體。與NCE研發(fā)相比，NTE不僅大大縮短了研發(fā)時(shí)間，研發(fā)投入也大幅度降低，見(jiàn)圖。

【典型案例——TEVA公司QNASL】

TEVA公司于 2011年5月24日向美國(guó)FDA提交了QNASL的505 (b) (2)的申請(qǐng)，經(jīng)過(guò)304天的標(biāo)準(zhǔn)審評(píng)后，于2012年3月23日批準(zhǔn)上市。

QNASL（丙酸倍氯米松），新劑型為氣溶膠噴鼻劑，有別于以前的氣霧劑產(chǎn)品，批準(zhǔn)用于治療12歲及以上患有季節(jié)性鼻子過(guò)敏或常年性鼻子過(guò)敏患者。

TEVA公司向美國(guó)藥審中心提交證明QNASL與參比藥物相似性的橋接試驗(yàn)數(shù)據(jù)外，還開(kāi)展了新的臨床試驗(yàn)證明其修飾部分安全性和有效性的補(bǔ)充試驗(yàn)數(shù)據(jù)。因此QNASL作為新劑型，在美國(guó)上市后獲得了3年數(shù)據(jù)保護(hù)時(shí)間，F(xiàn)DA不披露、不依賴(lài)、不批準(zhǔn)同類(lèi)產(chǎn)品以保證該藥在市場(chǎng)上的獨(dú)占。TEVA公司通過(guò)對(duì)已上市創(chuàng)新藥物進(jìn)行二次創(chuàng)新，從而獲得一定的數(shù)據(jù)保護(hù)期四、合作創(chuàng)新策略合作創(chuàng)新是仿制藥企業(yè)未來(lái)生存發(fā)展的必經(jīng)之路，仿制藥企業(yè)與創(chuàng)新藥企業(yè)，或者技術(shù)型研發(fā)企業(yè)進(jìn)行戰(zhàn)略合作，形成優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，有效地?cái)U(kuò)大資源的投入規(guī)模，降低創(chuàng)新藥物研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，縮減了創(chuàng)新研發(fā)成本，最終的創(chuàng)新成果 （如新化學(xué)實(shí)體）有利于企業(yè)從仿制到創(chuàng)新的跨越發(fā)展。

【典型案例——TEVA公司合作研發(fā)Copaxone】

20世紀(jì)90年代，TEVA公司和Marion公司合作研發(fā)了新藥醋酸格拉替雷（Copaxone），Copaxone是一種人工合成的肽類(lèi)制劑，由谷氨酸、丙氨酸、酪氨酸和賴(lài)氨酸四種氨基酸組成，用于治療多發(fā)性硬化癥。多發(fā)性硬化癥屬于大市場(chǎng)領(lǐng)域，2016年治療多發(fā)性硬化癥市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到225億美元。

通過(guò)合作研發(fā)Copaxone的研發(fā)費(fèi)用僅為1億美元，該藥已成為T(mén)EVA公司的拳頭產(chǎn)品，全球銷(xiāo)售情況相當(dāng)可觀。2013年Copaxone銷(xiāo)售額達(dá)到峰值43.28億美元。2014年5月24日該藥專(zhuān)利到期，2015年，Copaxone的首個(gè)仿制藥Glatopa獲批，由SANDOZ開(kāi)發(fā)并完全在美國(guó)生產(chǎn)銷(xiāo)售。面對(duì)專(zhuān)利到期的大量仿制藥沖擊,TEVA公司正著力于Copaxone新適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)。

與技術(shù)型研發(fā)企業(yè)進(jìn)行合作創(chuàng)新是仿制藥企業(yè)實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新突破的一條路徑，TEVA公司通過(guò)合作創(chuàng)新策略，從Marion引入多發(fā)性硬化治療藥物Copaxone的后續(xù)開(kāi)發(fā)到該創(chuàng)新藥成功上市，為T(mén)EVA公司創(chuàng)造了巨大的商業(yè)價(jià)值。