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北京時(shí)代方略

突破常識！病毒或成為阿爾茨海默病進(jìn)展元兇？

身兼免疫學(xué)家和企業(yè)家的Leslie Norins曾在3年前宣稱，如果有哪位科學(xué)家能證明“病菌導(dǎo)致了阿爾茨海默病”，就能獲得100萬美元獎(jiǎng)金。此話一出，一石激起千層浪，有關(guān)阿爾茨海默病的致病機(jī)理再次引起了熱議。

來源： 學(xué)術(shù)經(jīng)緯

 

身兼免疫學(xué)家和企業(yè)家的Leslie Norins曾在3年前宣稱，如果有哪位科學(xué)家能證明“病菌導(dǎo)致了阿爾茨海默病”，就能獲得100萬美元獎(jiǎng)金。此話一出，一石激起千層浪，有關(guān)阿爾茨海默病的致病機(jī)理再次引起了熱議。

盡管當(dāng)下的主流理論認(rèn)為阿爾茨海默病的根源是淀粉樣蛋白沉積，但最近一些年來，“感染論”開始逐漸受到了科學(xué)界的關(guān)注。這種理論認(rèn)為，阿爾茨海默病的根源更可能是微生物感染。

兩種理論看似水火不容，因?yàn)榍罢哒J(rèn)為淀粉樣蛋白的沉積會(huì)進(jìn)一步誘發(fā)炎癥反應(yīng)，促使產(chǎn)生Tau蛋白纏結(jié)，最終損害、殺死神經(jīng)元。不過，“感染論”的支持者指出，有些人并沒有患阿爾茨海默病，他們的大腦里卻依然會(huì)出現(xiàn)淀粉樣蛋白沉積，這些案例似乎更符合微生物感染。

今日，《自然-通訊》的一項(xiàng)研究給“感染論”再添力證，來自德國神經(jīng)退行性疾病研究中心研究者發(fā)現(xiàn)，病毒表面的糖蛋白可能會(huì)促進(jìn)蛋白聚集體的擴(kuò)散。

研究關(guān)注了一個(gè)比較新穎的方向：蛋白致病種子（proteopathic seed）的傳播過程。這里的種子指代的便是病理性的蛋白沉積，它們不僅能在感染細(xì)胞中招募單體的病理蛋白使其成長成聚集體，還會(huì)借助細(xì)胞外囊泡或是細(xì)胞間的直接接觸傳播到未受影響的細(xì)胞。

這一過程仿佛是患者大腦中錯(cuò)誤蛋白海嘯般傳播的復(fù)刻。

通常情況下，細(xì)胞外囊泡能運(yùn)輸?shù)牟±硇缘鞍追浅Ｓ邢?。但如果在病毒存在的情況下，形勢則會(huì)有著大逆轉(zhuǎn)。因?yàn)椴《旧系奶堑鞍啄芷鸬綆椭?xì)胞結(jié)合的功能，增進(jìn)細(xì)胞之間的聯(lián)系。

比如水泡性口炎病毒糖蛋白VSV-G就被認(rèn)為能促進(jìn)囊泡外運(yùn)輸，幫助貨物轉(zhuǎn)運(yùn)到接收細(xì)胞中，VSV-G能與幾乎所有細(xì)胞表面都表達(dá)的LDL受體結(jié)合。而在新研究的測試中，Ina M. Vorberg教授和同事發(fā)現(xiàn)，VSV-G可以顯著提升細(xì)胞之間朊病毒的傳播，朊病毒是一種突變的朊蛋白，傳播時(shí)可以“感染”正常朊蛋白，并造成神經(jīng)細(xì)胞大量死亡。

 

 

▲VSV-G可顯著增強(qiáng)蛋白聚集體（紅色）傳播（圖片來源：參考資料[1]）

研究構(gòu)建的特殊細(xì)胞系顯示，與轉(zhuǎn)染了空載體的組別相比，當(dāng)供體細(xì)胞轉(zhuǎn)染了VSV-G之后，受體細(xì)胞中含有朊病毒聚集體的比例會(huì)顯著提升。而不具備細(xì)胞結(jié)合力的突變VSV-G同樣不能促進(jìn)聚集體傳播。

具體來說，VSV-G除了增強(qiáng)細(xì)胞間的接觸，同樣也會(huì)影響細(xì)胞外囊泡，事半功倍地傳輸朊蛋白聚集體。并且，細(xì)胞外囊泡可以說是蛋白聚集體傳播的必須條件，一旦失去它，即使有VSV-G傳播效率也會(huì)下降很多。

研究同樣分析了Tau蛋白聚集體，結(jié)果與朊病毒一樣，VSV-G的表達(dá)也可以助力Tau蛋白在細(xì)胞間的傳播過程。更可怕的是，病毒糖蛋白介導(dǎo)的傳播過程可以在不同細(xì)胞系間發(fā)生。比如朊病毒感染的神經(jīng)瘤母細(xì)胞可以將蛋白聚集體傳播到成纖維細(xì)胞中。

值得警惕的是，新冠病毒表面的刺突蛋白同樣可以實(shí)現(xiàn)傳播蛋白致病種子的功能。研究設(shè)計(jì)中，表達(dá)刺突蛋白的供體細(xì)胞可以顯著地將Tau蛋白聚集體傳播到表達(dá)ACE2受體（刺突蛋白的天然結(jié)合區(qū)）的細(xì)胞系中。

究竟是淀粉樣蛋白理論還是感染論正確？這個(gè)問題或?qū)⒁鸶M(jìn)一步的討論，不過有一種想法值得我們思考：淀粉樣蛋白不僅僅是一種有害物質(zhì)，它本身還有著清除感染的重要作用。年齡或遺傳上的因素會(huì)打破這個(gè)系統(tǒng)的平衡，而積累過多的淀粉樣蛋白最終導(dǎo)致問題發(fā)生。

也許兩個(gè)理論結(jié)合起來才是許多神經(jīng)退行性疾病患病機(jī)制的最終答案。

參考資料：

[1]Shu Liu, et al, Highly efficient intercellular spreading of protein misfolding mediated by viral ligand-receptor interactions.Nat com 2021, DOI:10.1038/s41467-021-25855-2

[2] Are infections seeding some cases of Alzheimer’s disease? Retrieved November 4, 2020, from https://www.nature.com/articles/d41586-020-03084-9

[3] Hur, J., Frost, G.R., Wu, X. et al. (2020) The innate immunity protein IFITM3 modulates γ-secretase in Alzheimer’s disease. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2681-2

[4] Stephen S. Dominy et al., (2019) Porphyromonas gingivalis in Alzheimer’s disease brains: Evidence for disease causation and treatment with small-molecule inhibitors, Science Advances, DOI: 10.1126/sciadv.aau3333

[5] Ben Readhead et al., (2018), Multiscale Analysis of Independent Alzheimer's Cohorts Finds Disruption of Molecular, Genetic, and Clinical Networks by Human Herpesvirus, Neuron, DOI: 10.1016/j.neuron.2018.05.023

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